肺癌脑转移因肿瘤细胞扩散至脑部，会破坏脑组织引起炎症和肿胀，从而压迫脑组织产生相应的症状。早期症状隐匿，但随着疾病进展，会逐渐对患者的生活造成越来越大的影响，出现颅内压增高如头痛、呕吐、视乳头水肿、癫痫发作、运动障碍、失语等，直至终末期甚至会进展为意识障碍、昏迷等症状。
既往对于肺癌脑转移/脑膜转移患者，特别是有症状的脑转移，全脑放疗是标准治疗。自从驱动基因被证实之后，对于驱动基因阳性的脑转移患者，是否可以应用靶向药物来治疗成为重要探索方向。研究证实，三代EGFR-TKIs在EGFR敏感突变的脑/脑膜转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出显著的疗效和良好的安全性。但目前临床研究中多数仅纳入无症状或有症状脑转移稳定至少4周以上的患者，对于伴有症状或进展期脑转移患者，各个三代EGFR-TKIs的临床疗效尚未明确。
阿美替尼是中国自主研发的强效且不可逆的第三代EGFR-TKI，能选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。在2022年ASCO上，报道了AENEAS研究CNS全分析集（CNS full analysis set，cFAS）中阿美替尼和吉非替尼患者的一线治疗mPFS分别为29个月和8.3个月。因此，阿美替尼治疗伴有症状性脑转移的EGFR突变患者的有效性探索是极具前景的。以下为已发表的相关研究数据与病例报道，期待未来有更大样本的临床研究来证实EGFR-TKIs对症状性脑转移患者的疗效！
研究数据 1
A study of Aumolertinib monotherapy or combination treated EGFR-mutated NSCLC Patients with symptomatic brain metastases
阿美替尼单药或联合治疗EGFR突变有症状脑转移非小细胞肺癌患者的回顾性研究
作者：Xiaojuan Zhang, Huijuan Wang（河南省肿瘤医院，内科）
发表平台：2023 WCLC. EP12.01-48
背景介绍
研究旨在探索阿美替尼在有症状脑转移患者中的有效性和安全性，以探索EGFR-TKI在这类患者群体中是否获益。
研究介绍
本研究纳入33名有症状脑转移患者，包括11名一线治疗和22名后线治疗患者，治疗方案为口服阿美替尼（110mg QD）单药或联合其他治疗方案。主要终点无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。
截止至2023年2月1日，阿美替尼一线治疗患者的总体ORR为81.8%（9/11），DCR为100%（11/11），阿美替尼单药治疗组ORR为50.0%（1/2），DCR为100%（2/2），阿美替尼联合治疗组ORR为88.9%（8/9），DCR为100%（9/9）。中位PFS和OS均未达到，12个月和24个月的PFS率分别为81.8%和63.6%，12个月和24个月的OS率分别为90.9%和81.8%，主要治疗方案为阿美替尼单药、阿美替尼联合全脑放疗（WBRT）、阿美替尼联合贝伐珠单抗和化疗等。最常见的不良事件为肌酸激酶升高（36.4%）、皮疹（27.3%）、AST升高（18.2%）、ALT升高（18.2%）、贫血（18.2%）。
阿美替尼后线治疗患者的总体ORR为31.8%（7/22），DCR为86.4%（19/22），阿美替尼单药治疗组ORR为33.3%（3/9）、DCR为88.9%（8/9），阿美替尼联合治疗组ORR为30.7%（4/13）、DCR为84.6%（11/13）。中位PFS和OS分别为12.1个月和32.0个月。主要治疗方案为阿美替尼单药、阿美替尼联合WBRT、阿美替尼联合贝伐珠单抗、阿美替尼联合化疗等。最常见的不良事件为肌酸激酶升高（40.9%）、皮疹（9.1%）、AST升高（9.1%）、ALT升高（9.1%）、皮肤瘙痒（9.1%）、腹泻（9.1%）等。在阿美替尼一线治疗中，所有脑转移症状患者的神经系统症状均有明显改善，在后线治疗中90.9%患者出现改善。
研究结论
阿美替尼单药或联合治疗首次证实可延长EGFR突变的NSCLC有症状脑转移患者的生存时间，并改善脑转移相关的神经系统症状。
病例报告 1
Aumolertinib combination SBRT treated EGFR co-mutation patients with symptomatic brain metastases: A case report
阿美替尼联合SBRT治疗伴有症状性脑转移的EGFR共突变患者
作者：Xiaojuan Zhang, Huijuan Wang（河南省肿瘤医院）
发表平台：2023 WCLC.（EP12.01-15）
背景介绍
EGFR-TKI包括奥希替尼和阿美替尼在EGFR突变的无症状中枢神经系统转移患者中显示出惊人的疗效，有症状的脑转移患者在注册临床研究中一直被排除在外，但在临床中对于有症状的脑转移性EGFR突变患者一直是棘手的问题，需要适当的治疗方案来缓解症状，提高疗效和患者生活质量。
病例介绍
一位79岁右上叶腺癌伴骨和脑转移IVB期（cT4N2M1）患者就诊于河南省肿瘤医院，ECOG PS评分2分，NGS检测结果为EGFR 21号外显子L858R，EGFR 7号外显子pS241F突变，免疫组化检测CEA+、CK7+、TTF-1+、NapsinA+、Ki-67 60%、PD-L1 60%。给予第三代EGFR-TKI奥希替尼（80mg）进行一线治疗，2个半月后肺部病变进展。后给予培美曲塞联合卡铂（2个周期），由于患者不耐受改为培美曲塞联合顺铂（2个周期）。由于脑转移进展患者出现持续头痛，考虑再次使用奥希替尼治疗，1个月后失败。后使用阿美替尼（110mg）联合实施立体定向放射治疗（SBRT）。患者反应评估显示持续部分反应（PR），神经系统症状明显改善。在使用阿美替尼的时间段，患者的反应评估病情稳定，且未见皮疹等其他不良事件的发生，PFS为12.1个月。后因原发性肿瘤进展及脑损伤，患者及家属放弃治疗，2个月后死亡，OS为20.6个月。
病例结论
该病例提示阿美替尼联合SBRT治疗复杂EGFR驱动基因突变的肺腺癌患者，在改善神经系统症状和延长生存期方面具备一定的潜力。
病例报告 2
A Case of Brain Metastases from Lung Cancer with Epilepsy and ECOG Score of 4 Successfully Treated with Aumolertinib
阿美替尼成功治疗以癫痫为首发症状ECOG评分为4分的肺癌脑转移患者
作者：J.Q. Zhao, X.D. Mou.（清华大学附属北京清华长庚医院 呼吸与危重医学科）
发表平台：2023 WCLC. EP12.01-21
背景介绍
对于肺癌脑转移患者，基于现有治疗方法的生存获益比较有限，主要包括手术、全脑放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于有症状的脑转移，应积极进行手术、放疗等局部治疗，但对于伴有癫痫、身体状况不佳的脑转移患者，如何治疗是一个棘手的问题。本例是以癫痫为首发症状、ECOG评分为4分的肺癌脑转移患者接受阿美替尼治疗获得最佳疗效为PR，PFS为20个月以上，ECOG评分由4分下降至1分。
病例介绍
患者男性，69岁，ECOG评分4分，主诉“头痛视力模糊3个月，加重恶心呕吐1天”。2020年4月诊断为癫痫发作，2020年6月9日BNP 8626ng/ml，cTnl 0.99ng/ml，CK 252ng/ml，胸水细胞学检查显示可疑腺癌细胞，免疫组化染色提示肺源性腺癌细胞，基因检测显示EGFR 19Del突变。结合头颅MRI、胸部CT、腹部CT等检查，临床诊断为右肺癌（cT3N3M1，IV期）、脑转移、胸腔积液、EGFR 19Del突变、癫痫、消化道出血、心力衰竭。
2020年6月20日，患者的治疗方案如下：（1）抗肿瘤：阿美替尼110mg qd；（2）降颅压：甘露醇250mg q12h，甘油果糖125ml q12h；（3）改善心功能：呋塞米20mg qd，螺内酯20mg bid；（4）控制癫痫：左乙拉西坦+苯巴比妥钠，咪达唑仑间歇性给药；（5）营养支持治疗：瑞高1000ml管饲qd（1500Kcal）；（6）胸腔积液穿刺引流、氧疗、气道管理。3天后患者意识苏醒，未再出现癫痫发作。通过影像学检查进行随访及使用RECIST1.1标准来评估肿瘤缓解情况。两周后，患者脑MRI和胸部CT显示肿瘤缓解为PR，ECOG评分从4降至1分。目前该患者已实现了20个月以上的PFS，无明显不良反应，仅出现1-2级皮肤不良反应。
病例结论
本病例报道一例右肺腺癌cT3N3M1脑转移、恶性胸腔积液、EGFR 19del突变阳性患者，经阿美替尼治疗后取得了显著的疗效和良好的耐受性。
病例报告 3
Intracranial complete remissions in an aumolertinib-treated EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patient with symptomatic brain metastases and Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) up to 4: a case report
阿美替尼治疗伴有症状性脑转移且ECOG PS 4分的EGFR突变NSCLC患者
作者：刘基巍，单秀（大连医科大学附属第一医院）
SCI医学期刊：Transl Cancer Res
背景介绍
大约70%的EGFR突变的NSCLC患者发生脑转移。未经治疗的患者中位生存时间仅为2.9个月，脑转移对生存期和生活质量都产生极大的负面影响。另一方面，由于临床研究通常仅纳入无症状脑转移患者，因此有症状性脑转移患者用药方案缺乏广泛的研究证据支持。
病例报告
一例74岁男性肺癌患者伴有症状性脑转移，ECOG PS评分为4分。于2020年7月19日来我院就诊，头晕1天，右下肢抽搐2小时，恶心并严重呕吐。进一步的组织检测和影像学分析显示EGFR突变IV期（cT2N3M1）NSCLC伴多发性脑转移和脑水肿。患者7月24日接受贝伐珠单抗治疗一个周期，然后从7月31日开始使用阿美替尼，每天110mg，直到疾病控制。治疗期间取得了肺部病灶部分缓解（PR）和颅内完全缓解（CR）。值得注意的是，给予阿美替尼2周后患者PS评分由初诊断时的4分降至0分，体力状态有明显提高。患者脑转移症状明显改善，可进行正常的日常生活。截至目前，患者仍在接受阿美替尼单药治疗并继续随访。
病例结论
脑转移患者的生活质量低，总体生存率差。对于EGFR突变阳性NSCLC伴有症状性脑转移和高ECOG PS评分的患者人群用药，尚无广泛的研究数据支持。阿美替尼作为首个中国原研的第三代EGFR-TKI，具有入脑渗透率高和对脑转移的强抑制作用。本病例首次报道了一例接受阿美替尼治疗的有症状脑转移患者获得了颅内完全缓解、脑部症状完全改善和ECOG PS由4分恢复至0分的良好临床疗效。
总结
目前注册临床研究排除了EGFR突变有症状脑转移患者，对于临床中有症状脑转移患者的治疗仍需要探索。阿美替尼单药或者联合其他治疗方案治疗有症状脑转移患者，获得了实质性的疗效，对于这部分人群的治疗提供了一定的参考（研究数据1）；病例报告1展示了一例复杂EGFR突变晚期肺腺癌，提示阿美替尼联合SBRT单药治疗对伴有症状性脑转移的EGFR共突变患者具有优异的治疗潜力。同时该病例提示复杂EGFR突变的有症状脑转移患者奥希替尼不获益更换为阿美替尼联合局部治疗，同样可以获得良好的疗效和安全性，提供了一种切实可行的治疗策略；病例报告2是首例报道的阿美替尼成功治疗以癫痫为首发症状、身体状况不佳的EGFR敏感性肺转移瘤患者的病例报告；病例报告3显示了阿美替尼单药治疗EGFR阳性NSCLC多发脑转移且PS评分高是极具希望的治疗选择。
希望未来有更多的EGFR-TKI临床研究纳入有症状或进展期的脑转移患者，以优化肺癌脑转移患者的治疗！
